Abstrak Grafis
Laporan pertama tentang alkilasi enantioselektif yang dikatalisis seng dari aldehida yang dimediasi oleh zat pembantu kiral ditinjau kembali, dan penelitian menunjukkan perilaku yang jauh lebih kompleks daripada yang diperkirakan sebelumnya. Penelitian menunjukkan enantiodivergensi reaksi sebagai fungsi dari kemajuannya, karena fenomena autoinduksi.

Abstrak
Laporan pertama tentang alkilasi aldehida yang dikatalisis seng enantioselektif yang dimediasi oleh zat pembantu kiral telah ditinjau kembali dalam konteks kemajuan terkini di bidang tersebut. Enantioselektivitas alkohol yang terbentuk sebagai fungsi dari kemajuan reaksi telah dipelajari dengan empat alkohol amino yang berbeda. Selama berlangsungnya reaksi, rasio enantiomerik, di mana produk terbentuk, dibalik, sehingga menimbulkan enantiodivergensi, sebuah fenomena yang juga bergantung pada pemuatan katalis. Dengan menggabungkan hasil-hasil ini dengan studi-studi tentang efek-efek nonlinier serta studi-studi mekanistik lainnya, sebuah model yang memperhitungkan enantiodivergensi diturunkan. Ternyata ini adalah kasus autoinduksi katalitik di mana spesies aktif dengan enantioselektivitas yang lebih baik daripada katalis asli dihasilkan.

1 Pendahuluan
Katalisis asimetris menyediakan akses ke berbagai macam senyawa yang diperkaya enantio dan mendasari domain penelitian penting seperti pengembangan obat-obatan baru. [ 1 ] Desain katalis kiral merupakan tantangan yang signifikan, dengan kesulitan yang dapat dikaitkan dalam beberapa kasus dengan keberadaan jalur katalitik yang berbeda yang menimbulkan reaksi paralel. Urutan reaksi kompetitif tersebut dapat memengaruhi tidak hanya hasil reaksi sintetis tetapi juga enantioselektivitas produk yang diinginkan. Oleh karena itu, untuk mencapai enantiopuritas yang mendekati sempurna idealnya memerlukan keberadaan spesies katalitik tunggal, efisien, dan enantioselektif yang tetap tidak berubah selama reaksi berlangsung.

Dalam studi mekanistik sistem katalitik, enantioselektivitas reaksi sebagai fungsi konversi keseluruhan sangat jarang dipelajari. Khususnya, jenis eksperimen ini memungkinkan perolehan informasi yang tidak dapat diakses melalui analisis hasil reaksi akhir saja. Misalnya, dalam beberapa kasus, produk itu sendiri memengaruhi kinerja katalis dalam hal aktivitas dan enantioselektivitas, memberikan autoinduksi asimetris. [ 2 ] Meskipun demikian, tinjauan literatur mengungkapkan sejumlah contoh menarik di mana autoinduksi diamati. Contoh-contoh ini termasuk kasus organokatalisis [ 3 , 4 ] atau katalisis logam dengan titanium, [ 5 – 7 ] mangan, [ 8 , 9 ] atau paladium [ 10 ] dan lainnya. [ 11 ] Ada juga beberapa contoh yang melibatkan seng, seperti dalam reaksi aldol [ 12 ] dan, khususnya, penambahan ZnR 2 ke keton atau aldehida. [ 13 ] Penting untuk dicatat perbedaan antara autoinduksi dan autokatalisis, di mana katalis dan produk adalah spesies yang sama, seperti yang dicontohkan oleh reaksi Soai. [ 14 – 16 ]

Bahasa Indonesia: Untuk mendapatkan wawasan lebih jauh dalam bidang ini, kami meninjau kembali karya perintis yang diterbitkan oleh Oguni dan Omi pada tahun 1984 tentang reaksi alkilasi asimetris yang dikatalisis seng, yang mewakili kemajuan signifikan pada saat itu. [ 17 ] Evolusi enantioselektivitas reaksi sebagai fungsi konversi telah diselidiki dengan empat β -amino alkohol yang berbeda, dan semuanya menunjukkan tanda tangan yang konsisten dengan autoinduksi asimetris. Selain itu, fenomena autoinduksi dilengkapi dengan enantiodivergensi. Dalam semua sistem ini, produk berinteraksi dengan kompleks aktif kiral, meningkatkan kinerjanya dalam hal enantioselektivitas.

2 Hasil dan Pembahasan
2.1 Enantiodivergensi dalam Reaksi Oguni–Omi
Pada tahun 1984, Oguni dan Omi melaporkan contoh pertama penambahan enantioselektif dialkilseng ke suatu aldehida, yang menunjukkan bahwa sejumlah kecil alkohol β- amino kiral (2 mol%) dapat memberikan produk alkilasi dalam hasil tinggi dan kelebihan enantiomerik hingga 49%. [ 17 ] Kami mempelajari reaksi dalam kondisi yang sama (yaitu, pada 20 °C dalam toluena, Gambar 1 ) dengan adanya empat alkohol β -amino yang berbeda, yaitu ( S )-valinol, ( S )-leucinol, ( S )-fenilalaninol, dan ( S )-fenilglisinol. Dengan tiga alkohol β -amino pertama yang telah digunakan oleh Oguni et al. hasil yang dipublikasikan terbukti dapat direproduksi asalkan pemuatan katalitik rendah digunakan. Khususnya, penurunan signifikan dalam enantioselektivitas produk ( ee P ) diamati ketika jumlah zat pembantu kiral ditingkatkan, yang tampak berlawanan dengan intuisi. Kami kemudian memantau enantioselektivitas reaksi sebagai fungsi konversi keseluruhan, menggunakan pemuatan zat pembantu enantio murni yang berbeda ( Gambar 2 ; ligan ee ( ee L ) = 100%).

Gambar 1
Buka di penampil gambar
Kekuatan Gambar
Penambahan ZnEt 2 ke benzaldehida  dengan katalis β -amino alkohol kiral (R = i Pr-, valinol; i PrCH 2 -, leusinol; PhCH 2 -, fenilalaninol; Ph-, fenilglisinol).

Gambar 2
Buka di penampil gambar
Kekuatan Gambar
Penambahan ZnEt 2 ke benzaldehida yang dikatalisis oleh a) ( S )-valinol, b) ( S )-leucinol, c) ( S )-fenilalaninol, dan d) ( S ) -fenilglisinol: kelebihan enantiomerik produk sebagai fungsi dari kemajuan reaksi pada pemuatan katalis yang berbeda (20 °C dalam toluena). Garis-garis lengkap adalah gambar tangan bebas, yang berfungsi sebagai pedoman.
Kami mengamati bahwa berapa pun jumlah kiral tambahan, produk reaksi memiliki ee P yang berbeda pada awal dan akhir reaksi. Dengan ( S )-valinol (Gambar 2a ), reaksi tampak dimulai dengan kelebihan enantiomerik negatif (yaitu, ( S )-alkohol sebagai produk utama). Namun, pada akhir reaksi yang dilakukan dengan pemuatan katalis 1 mol% diperoleh ee sebesar 64% yang mendukung produk ( R ), sedangkan reaksi yang sama dengan pemuatan katalis 20 mol% hanya menghasilkan ee sebesar 21% ( R ). Pemantauan reaksi selama konversi menunjukkan bahwa dengan pemuatan katalis yang tinggi, enantioselektivitas berkembang secara perlahan dan progresif dengan gradien sedang. Perubahan ee jauh lebih cepat ketika jumlah katalis dikurangi. Jadi, semakin rendah pemuatan katalis, semakin awal dan lebih jelas peningkatan ee dari waktu ke waktu, dengan ee awal tetap hampir tidak berubah. Fitur yang sama diamati dengan leucinol atau fenilalaninol (Gambar 2b,c ): Pada pemuatan katalis yang tinggi, awalnya ( S )-enantiomer alkohol dihasilkan dengan ee P negatif yang lebih jelas . Akhirnya, dengan fenilglisinol (Gambar 2d ), variasi ee P antara awal dan akhir reaksi adalah yang paling jelas berkisar dari −65% hingga +55% ee .

2.2 NLE
Konsekuensi praktis dari perilaku dinamis katalis adalah bahwa hubungan ee P / ee L , seperti yang ditetapkan dalam studi tentang efek nonlinier (NLE), akan dipengaruhi oleh perubahan lingkungan reaksi saat reaksi berlangsung. Dalam konteks ini, dan dengan menetapkan pemuatan katalis pada 2,5 mol%, kami mempelajari ketergantungan ee P pada konversi keseluruhan dengan adanya aminoalkohol pada berbagai ee L (lihat Gambar S4, Informasi pendukung). Ini memungkinkan penyelidikan NLE pada berbagai tahap reaksi seperti yang ditampilkan pada Gambar 3. Dengan valinol, korelasi ee P / ee L linier diamati apa pun konversinya (Gambar 3a ). Dengan leusinol sebagai ligan, NLE positif diamati, yang tampaknya sedikit kurang kentara pada akhir reaksi, tren yang juga terjadi dengan adanya fenilalaninol sebagai ligan (Gambar 3b,c ). Pengamatan paling menarik dilakukan dengan fenilglisinol, yang mana NLE negatif diamati pada awal reaksi, yang secara bertahap menyatu ke hubungan linear pada akhir reaksi (Gambar 3d ). Fenomena tersebut secara langsung terkait dengan fakta bahwa spesies katalitik aktif mengalami perubahan selama reaksi berlangsung. Hilangnya NLE secara bertahap menunjukkan bahwa meningkatnya kehadiran produk tampaknya tidak mendukung pembentukan agregat katalis, yang biasanya berada di asal NLE. [ 18 , 19 ] Korelasi linear antara produk ee dan ligan ee secara umum diterima sebagai indikasi tidak adanya agregasi katalis, meskipun hal ini dapat menyesatkan dalam beberapa kasus. [ 20 ] Dalam kasus ini, jelas bahwa linearitas yang diamati pada akhir reaksi tampaknya menyembunyikan perilaku katalis yang jauh lebih kompleks.

Gambar 3
Buka di penampil gambar
Kekuatan Gambar
Perilaku nonlinier dalam kehadiran 2,5 mol% aminoalkohol pada berbagai tahap reaksi; dari bawah ke atas 5% ( ungu ), 15, 30, 50, dan 100% konversi ( hijau ) (20 °C, toluena sebagai pelarut). a) ( S )-valinol, b) ( S )-leucinol, c) ( S )-fenilalaninol, dan d) ( S )-fenilglisinol.

2.3 Autoinduksi dalam Transformasi Katalitik
Mengingat pengamatan yang direpresentasikan dalam Gambar 3 , ada beberapa skenario yang perlu dipertimbangkan. Yang pertama melibatkan sistem dengan beberapa spesies aktif dalam kesetimbangan. Jika produk membentuk aduk tidak aktif dengan salah satu spesies aktif katalitik (yaitu, penghambatan produk), maka interaksi kesetimbangan tersebut mungkin mendukung spesies aktif lain, yang menghasilkan perubahan ee P dengan konversi progresif. Fenomena ini diamati dalam penambahan ZnMe2 yang melibatkan ligan N-benzyl efedrin (NBE), di mana katalis monomerik dan dimerik ditemukan aktif. Penghambatan produk progresif ditemukan menurunkan konsentrasi katalis efektif, sehingga mendukung monomer yang lebih enantioselektif. [ 18 ] Skenario tersebut dapat berlaku untuk ( S )-valinol, yang ee P versus profil konversinya (Gambar 2a ) mirip dengan NBE. Namun, perubahan bentuk kurva yang diamati untuk tiga ligan lainnya (Gambar 2b–d ) tidak sesuai dengan skenario tersebut.

Untuk kasus ini, interpretasi yang paling masuk akal melibatkan autoinduksi asimetris, yang didasarkan pada kombinasi katalis dan produk untuk membentuk spesies aktif katalitik baru dengan enantioselektivitas yang berbeda. [ 21 ] Sebagai percobaan tambahan untuk menguji kemungkinan tersebut, kami menyelidiki efek penambahan produk sebelum dimulainya reaksi dan membandingkan hasilnya dengan reaksi yang melibatkan katalis “tidak terdoping”. Dalam kasus kami, hal ini menyebabkan sedikit peningkatan pada ee P , dopan menjadi rasemat atau enantiopure ( S ), yang tidak membuat perbedaan (lihat ESI). Selain itu, kami melakukan percobaan NMR 1 H diffusion-ordered spectroscopy (DOSY) dengan valinol enantiopure dan fenilglisinol sebagai ligan. Sebelum penambahan aldehida, reaksi aminoalkohol dan dietilseng menghasilkan spesies tetramerik [LZnEt] 4 dengan valinol dan spesies pentamerik [LZnEt] 5 dengan fenilglisinol, yang keduanya dapat dianggap sebagai prakatalis. Percobaan serupa yang dilakukan setelah selesainya reaksi katalitik mengungkapkan adanya agregat yang lebih tinggi yang terbuat dari kompleks seng, baik dari produk [EtZnOR] atau dari katalis [LZnEt], yang memberikan rumus umum [EtZnOR] n [LZnEt] m dengan n + m = 3 hingga 9. Ini membuktikan bahwa katalis pada prinsipnya dapat beragregasi bersama dengan produk. Namun, penting untuk dicatat bahwa keadaan agregasi selama reaksi yang sedang berlangsung dapat berbeda selama jalannya reaksi, seperti yang terlihat pada penambahan ZnEt 2 yang melibatkan N -metil efedrin.

2.4 Model Sistem Spesies Katalitik Aktif
Kami baru-baru ini mengusulkan model kinetik untuk menjelaskan jenis perilaku yang dijelaskan dalam bagian sebelumnya [ 22 ] seperti yang dirangkum dalam Gambar 4 . Model ini didasarkan pada sistem kesetimbangan berpasangan di mana ligan enantiomurni bereaksi dengan spesies prekursor logam untuk menghasilkan kompleks homokiral monomerik dan dimerik ([ML] dan [ML] 2 ). Spesies monomerik berada dalam kesetimbangan dengan n molekul produk P untuk menghasilkan kompleks aktif katalitik dari tipe umum [ML][P] n . Model seperti itu memungkinkan simulasi enantiomurni produk ( ee P ) yang merepresentasikan kecenderungan menarik dari perilaku katalis. Misalnya, ketergantungan ee P vs kurva konversi pada pemuatan katalis awal (lih. Gambar 2a–d ) menunjukkan bahwa spesies aktif di awal memiliki derajat agregasi lebih besar dari satu, sebuah fitur yang dikonfirmasi oleh simulasi kami.

Gambar 4
Buka di penampil gambar
Kekuatan Gambar
Representasi skematis dari model autokatalitik yang terdiri dari katalis monomerik [ML] dalam kesetimbangan dengan katalis dimerik [ML] 2 dan dengan katalis yang mencakup n ekuivalen produk P, yaitu, [ML][P] n . Katalis dikeluarkan dari reaksi garam logam (M) dengan ligan enantiomerik kiral (L) dan mendorong reaksi substrat dan reaktan untuk membentuk produk kiral, dengan kelebihan enantiomerik keseluruhan ee P .
Sebagai hasil representatif yang menggambarkan poin ini, Gambar 5 menunjukkan evolusi enantioselektivitas sesaat dari reaksi sebagai fungsi dari kemajuan reaksi, dengan mengasumsikan dimer [ML] 2 yang menghasilkan produk ( S ) dengan enantioselektivitas −65% dan agregat katalis monomer-produk [ML][P] yang bersaing menghasilkan enantiomer lain ( R ) dengan ee +55%. Model ini mengemulasikan hasil eksperimen dengan adanya fenilglisinol sebagai zat pembantu kiral.

Gambar 5
Buka di penampil gambar
Kekuatan Gambar
Simulasi Enantioselektivitas versus Konversi menurut model yang dijelaskan pada Gambar 4 dengan pemuatan katalis sebagai parameter yang bervariasi (20 hingga 0,1 mol%). Parameter tetap: K 2 Homo  =  K RP  = 100, k 2  = 1, k RP  = 0,01, k 1  = 0, ee 2  = −75%, ee RP  = +55% ee , dan [S] 0  = 0,2 M.
Fitur lain yang diamati dalam studi model ini menyangkut kesulitan dalam mencapai konversi lengkap, dengan kinetika melambat lebih nyata dari yang diharapkan, tanda keracunan katalis. Fenomena ini tidak mengejutkan, mengingat interaksi katalis yang menguntungkan dengan produknya sendiri. Mengingat eksperimen DOSY, dapat dibayangkan bahwa katalis semakin terperangkap dalam agregat dengan produk reaksi jenis [R’Zn-OR] n [LZnR’] m .

3 Kesimpulan
Dengan menggunakan muatan katalitik rendah dari zat pembantu kiral, Oguni dan Omi menggunakan kondisi ideal untuk mencapai kelebihan enantiomerik yang signifikan, tanpa memperoleh pemahaman terperinci tentang semua faktor relevan yang terlibat. Namun, studi reaksi alkilasi dengan organoseng menggunakan sistem enantioselektif pertama ini menunjukkan perilaku yang jauh lebih rumit daripada yang diperkirakan sebelumnya. [ 23 ] Hal ini menunjukkan bahwa katalis agregat bereaksi cepat dengan produk, sehingga menghasilkan katalis baru yang menimbulkan enantiodivergensi yang diamati dalam reaksi. Hal ini juga menunjukkan bahwa enantioselektivitas proses katalitik mungkin bergantung pada kemajuannya (yaitu, konversi) dan pergeseran komposisi campuran reaksi yang terlibat serta NLE berdasarkan fenomena agregasi katalis. Studi yang dilakukan di sini memberikan informasi penting untuk pemahaman yang lebih baik tentang mekanisme dan akibatnya untuk meningkatkan proses enantioselektif. Pekerjaan ini juga menunjukkan bahwa pendekatan “sistem-kimia” terhadap reaksi katalitik enantioselektif mungkin lebih sering ditemui daripada yang diperkirakan sebelumnya.