Abstrak
Di sini, pendekatan multifoton, multikomponen pertama untuk mensintesis oksetana yang sangat terfungsionalkan menggunakan diazoketon, isosianida, silanol (atau asam karboksilat), dan turunan 1,2-dikarbonil (benzil) disajikan sebagai bahan awal. Iradiasi cahaya biru memulai penataan ulang Wolff diazoketon, menghasilkan ketena yang segera bereaksi dengan isosianida dan silanol (atau asam karboksilat) untuk menghasilkan olefin kaptodatif. Bersamaan dengan itu, eksitasi benzil mendorong fotosikloadisi [2 + 2] antara gugus karbonil aktif dan olefin kaptodatif. Reaksi ketena empat komponen dua-foton yang baru dikembangkan ini telah diselidiki secara menyeluruh, juga melalui analisis kemometrik, termasuk cakupan substratnya dan perluasan ke benzil campuran. Lebih jauh lagi, hasil stereokimia yang teramati, divalidasi oleh analisis difraksi sinar-X, dijelaskan melalui studi komputasional terperinci, yang memberikan wawasan ke dalam mekanisme reaksi yang mendasarinya.

1 Pendahuluan
Cincin oksetana adalah salah satu perancah yang paling dicari dalam kimia organik, karena fleksibilitas sintetis dan fungsionalnya yang luas. Selama bertahun-tahun, berbagai strategi telah dieksplorasi untuk konstruksinya, mulai dari metode buku teks klasik hingga sistem rekayasa tingkat lanjut. [ 1 – 3 ] Pendekatan sintetis utama meliputi 1) pembukaan cincin dan ekspansi epoksida, [ 4 , 5 ] 2) kontraksi cincin, [ 6 ] dan 3) sikloadisi fotokimia Paternò–Büchi [2 + 2]. [ 7 ] Strategi terakhir biasanya melibatkan reaksi senyawa karbonil dengan alkena, memanfaatkan penyinaran sinar UV langsung, atau adopsi cahaya tampak dengan adanya fotokatalis yang kompeten. [ 8 , 9 ] Baru-baru ini, penggunaan cahaya biru telah muncul sebagai pendekatan yang berharga, memanfaatkan reaktivitas 1,2-diketon aromatik (benzil); namun, pendekatan ini sejauh ini terbatas pada sintesis struktur yang relatif sederhana. [ 10 – 12 ]

Integrasi reaksi multikomponen (MCR) dengan transformasi fotokimia telah menarik perhatian signifikan selama dekade terakhir, sebagaimana dibuktikan oleh meningkatnya jumlah artikel penelitian dan tinjauan tentang topik tersebut. [ 13 , 14 ] Pendekatan ini berhasil berkat manfaat sinergis dari kedua metodologi, termasuk ekonomi atom dan langkah yang tinggi, selektivitas yang sangat baik, kondisi reaksi ringan, dan kemampuan untuk menghasilkan produk yang secara struktural kompleks. Atribut-atribut ini secara kolektif memposisikan MCR yang diinduksi foto (PMCR) sebagai pendekatan yang memungkinkan menuju proses kimia yang lebih ramah lingkungan dan lebih berkelanjutan.

Meskipun fotokimia dapat dimanfaatkan dengan mudah untuk menguraikan adukan multikomponen yang telah dirakit sebelumnya, sebagian besar strategi berdasarkan PMCR melibatkan aktivasi satu substrat—baik secara langsung maupun melalui katalis fotoredoks—untuk memulai manifold reaktivitas yang diinginkan dan kombinasi berikutnya dengan komponen lain dalam reaksi. Namun, sejauh pengetahuan kami, metode yang ada secara eksklusif bergantung pada interaksi cahaya dengan satu substrat atau katalis, dan tidak ada contoh MCR multifoton yang dilaporkan di mana radiasi secara bersamaan mengaktifkan dua atau lebih substrat.

Interaksi langsung cahaya dengan molekul organik dapat memfasilitasi berbagai proses, seperti penataan ulang (misalnya, penataan ulang Wolff diazoketon) atau sikloadisi (misalnya, turunan karbonil yang melibatkan olefin untuk membentuk struktur siklik setelah eksitasi). Baru-baru ini, kami melaporkan kombinasi inovatif dari proses-proses ini dalam satu urutan sintetis. Secara khusus, kami menunjukkan bahwa penyinaran diazoketon dan benzil dengan cahaya biru menghasilkan oksetanon melalui proses [2 + 2] Paternò–Büchi. Dalam transformasi ini, cahaya tampak menginduksi penataan ulang Wolff diazoketon menjadi ketena, sementara secara bersamaan mengaktifkan benzil, sehingga memungkinkan fotosikloadisi juga. [ 15 ]

Di masa lalu, kelompok kami telah mempelajari secara ekstensif penggunaan ketena dalam MCR, yang mengarah pada pengembangan perancah α-asiloksi atau α-sililoksi akrilamida melalui reaksi tiga komponen ketena (K-3CR) [ 16 , 17 ] dan varian sililatifnya (SK-3CR). [ 18 ] Proses-proses ini, yang melibatkan ketena, spesies asam, dan isocyanida, secara efisien menghasilkan olefin kaptodatif dengan selektivitas Z lengkap di bawah penyinaran cahaya tampak. [ 19 ] Senyawa-senyawa ini berhasil diuji dalam berbagai reaksi, termasuk fotosikloadisi Paternò–Büchi dengan senyawa karbonil sederhana di bawah penyinaran UV, menghasilkan hasil yang sederhana. [ 18 ]

Termotivasi oleh temuan-temuan ini, kami tertarik untuk menemukan apakah, dengan adanya turunan karbonil tambahan seperti benzil, ketena yang dihasilkan foto akan lebih suka menjalani jalur fotosikloadisi [2 + 2] atau jalur multikomponen termal yang dilaporkan sebelumnya. Dalam komunikasi ini, kami menjelaskan penemuan MCR baru, yaitu reaksi ketena 4-komponen 2-foton (2P-K-4CR), yang mengarah pada sintesis oksetana yang sangat terfungsionalisasi melalui fotoaktivasi ganda, dengan penggabungan keempat reagen dalam produk akhir ( Skema 1 ). Sebuah studi menyeluruh tentang mekanisme, aspek selektivitas, dan fleksibilitas reaksi ini telah dilakukan, yang dikuatkan oleh hasil analisis komputasional

Skema 1
Buka di penampil gambar
Presentasi PowerPoint
Skema umum 2P-K-4CR, dicirikan oleh aktivasi fotokimia ganda, dalam perjalanan menuju perancah oksetana yang sangat fungsional.

2 Hasil dan Pembahasan
2.1 Hasil Eksperimen
Dalam percobaan awal kami, kami menyinari campuran fenil diazoketon 1a , trifenil silanol 2a , sikloheksil isosianida 3a , dan benzil 4a dengan cahaya biru. Yang menyenangkan kami, baik oksetanon D (yang dihasilkan dari fotosikloadisi ketena/benzil), maupun olefin B kaptodatif tidak terdeteksi. Sebaliknya, senyawa 5a , yang menggabungkan keempat komponen reaksi, dihasilkan dalam satu langkah dengan pembentukan empat ikatan baru dan tiga karbon stereogenik ( Skema 2 ). Hebatnya, di antara semua isomer yang mungkin, hanya dua produk baru, yang ditandai sebagai 5a M dan 5a m , yang diperoleh. Produk-produk ini diisolasi dalam hasil gabungan sebesar 70%, dengan rasio 5a M : 5a m sebesar 2,5:1, sebagaimana ditentukan oleh analisis 1 H-NMR. Analisis NMR yang cermat terhadap produk yang dimurnikan juga mengungkapkan bahwa 5a M dan 5a m merupakan diastereoisomer, keduanya dihasilkan dari sikloadisi regioselektif benzil 4a terhadap olefin B yang bersifat kaptodatif . Bukti bahwa ketena yang berasal dari 1a lebih suka bereaksi dengan 2a dan 3a , daripada dengan 4a yang tereksitasi , serta selektivitas sikloadisi antara B dan 4a , dibahas secara rinci di bagian studi komputasional.

Skema 2
Buka di penampil gambar
Presentasi PowerPoint
2P-K-4CR menjadi oksetan 5a , yang dicirikan oleh aktivasi fotokimia ganda. Iradiasi diazoketon 1a menghasilkan pembentukan ketena A , yang dengan adanya silanol 2a dan isocyanide 3a menghasilkan olefin B. Setelah iradiasi, benzil 4a tereksitasi menjadi triplet spesies C. Spesies C dapat bereaksi dengan A , menghasilkan oksetanon D , atau dengan B , menghasilkan pembentukan produk terisolasi 5a .
Untuk menentukan konfigurasi relatif diastereoisomer 5a M dan 5a m secara univokal , analisis difraksi sinar-X (XRD) kristal tunggal [ 20 ] dilakukan ( Gambar 1 ). Menariknya, stereokimia relatif pada C-2 dan C-4 dipertahankan, sedangkan kedua diastereoisomer berbeda untuk konfigurasi pada C-3.

Gambar 1
Buka di penampil gambar
Presentasi PowerPoint
Struktur molekul dari studi XRD dan representasi diastereoisomer 5a M dan 5a m .
Tertarik dengan penemuan reaksi baru ini, kami selanjutnya melakukan optimalisasi kondisi reaksi dengan mengadopsi pendekatan desain eksperimen (DoE), mewujudkan desain D-optimal dengan variabel yang dilaporkan dalam Tabel 1 (lihat Informasi Pendukung untuk informasi lebih lanjut). [ 21 – 23 ] Melakukan sejumlah kecil eksperimen, diklorometana (DCM) dan 25 °C diidentifikasi sebagai pelarut dan suhu terbaik, masing-masing, sementara panjang gelombang iradiasi 450 dan 470 nm menghasilkan hasil yang sama dalam hal hasil (70%). Hasil permukaan respons untuk diklorometana dilaporkan dalam Gambar 2 .

Tabel 1. Variabel dan level desain D-optimal yang direalisasikan untuk optimalisasi kondisi reaksi.

Gambar 2
Buka di penampil gambar
Presentasi PowerPoint
Hasil permukaan respons untuk DCM, di mana x1 adalah suhu dan x2b adalah 450 nm.
Senang dengan hasil ini, pustaka kecil senyawa disiapkan, menilai fleksibilitas 2P-K-4CR yang diungkapkan dengan ini ( Tabel 2 ). Diazoketon aromatik dan heteroaromatik berperilaku sebagai mitra yang baik dalam MCR ini, dengan produk 5a-c,i terbentuk secara selektif, meskipun dalam hasil rendah dalam kasus turunan tienil. Diazoketon alifatik (benzil- dan heksil-) gagal menghasilkan produk yang diinginkan, sesuai dengan laporan kami sebelumnya. [ 15 ] Selain trifenil silanol, tert -butildifenilsilanol juga menghasilkan produk 5d , menunjukkan kemungkinan untuk memperkenalkan gugus silil alternatif dalam arsitektur kompleks ini. Berkat reaktivitas yang serupa, baik silanol maupun asam karboksilat dapat digunakan secara efisien dalam transformasi. Dengan demikian, kinerja yang memuaskan diamati dengan adanya asam asetat dan asam 3,3-dimetilbutirat, yang menghasilkan isolasi produk 5e dan 5f dengan hasil yang tinggi. Namun, ketika asam benzoat diuji, benzil yang tidak bereaksi dan olefin kaptodatif [ 17 ] diisolasi.

Tabel 2. Cakupan substrat dari reaksi ketena dua foton empat komponen (2P-K-4CR) (lihat Skema 1). Kondisi: DCM, 450 nm, pada suhu ruangan. Untuk gambar yang menampilkan struktur semua produk yang disintesis, lihat Bagian S4, Informasi Pendukung.

a) Hasil isolasi setelah kromatografi kolom, mengacu pada jumlah diastereoisomer.
b) Reaksi dilakukan pada skala 1 mmol.
K-3CR dan SK-3CR dapat dilakukan secara efisien menggunakan berbagai isocyanida linier dan siklik. [ 13 ] Juga dalam kasus 2P-K-4CR yang dilaporkan di sini, senyawa 5g dapat diisolasi dari n -butil isocyanida tanpa kehilangan reaktivitas yang signifikan.

Mengenai turunan karbonil, benzil yang disubstitusi 4-Br dan 4-Me diuji dan menghasilkan isolasi produk terkait 5h–j dalam hasil yang tinggi. Senyawa 5h juga disiapkan pada skala 1 mmol, menghasilkan hasil yang sebanding. Seperti yang dilaporkan sebelumnya, [ 10 ] benzil dengan substituen pendonor elektron kurang reaktif: memang, senyawa 5k diisolasi dalam hasil yang berkurang, sementara reaksi tidak terjadi dengan adanya benzil yang disubstitusi 4-Me 2 N.

Berikutnya, kami pindah untuk mempelajari adopsi turunan 1,2-dikarbonil yang berbeda untuk mengevaluasi kemungkinan selektivitas situs yang terkait dengan 2P-K-4CR. Oleh karena itu, kami memasukkan mono 4-metoksi benzil 4b ke dalam kondisi reaksi kami yang dioptimalkan, yang mengarah pada pembentukan campuran regioisomer 5l-a dan 5l-b dalam hasil keseluruhan 53% dari produk yang diisolasi ( Skema 3 , atas). Kami selanjutnya mengeksplorasi penggunaan metil benzoil format 4c dalam proses multikomponen. Setelah beberapa kali percobaan, iradiasi dengan dua panjang gelombang yang berbeda ditemukan penting untuk hasil positif dari reaksi tersebut. Jadi, kami melakukan pendahuluan proses K-3CR tiga komponen pada 450 nm, sementara itu perlu adopsi 405 nm untuk fotoeksitasi metil benzoilformat dan memicu fotosikloadisi yang diinginkan. Pra-isolasi olefin tidak diperlukan; Namun, senyawa 5m dapat diisolasi dengan hasil sedang (24%) sebagai regioisomer tunggal ketika mengadopsi iradiasi 450/405 nm berurutan (Skema 3 , tengah).

Skema 3
Buka di penampil gambar
Presentasi PowerPoint
Reaksi 4-komponen ketena 2-Foton dengan benzil 7 yang tidak simetris (atas) dan metil benzoilformat (tengah); pembukaan cincin oksetana yang dimediasi oleh HF/piridina (bawah).
Akhirnya, kami menjajaki kemungkinan untuk lebih jauh mengolah cincin oksetana, dengan menghilangkan gugus pelindung silil. Deproteksi 5h dengan HF/piridina menghasilkan isolasi ketoamida 6 , setelah pembukaan cincin hemiasetal siklik (Skema 3 , bawah). Sebaliknya, ketika tetrabutilamonium fluorida digunakan sebagai gantinya, campuran kompleks diisolasi, mungkin karena reaktivitas ketoamida yang aneh dalam kondisi ini, seperti yang kami laporkan sebelumnya. [ 24 ]

3 Studi Komputasional
Untuk merasionalisasi mekanisme 2 PK-4CR yang dilaporkan, kami melakukan investigasi komputasional berdasarkan pekerjaan preseden kami yang menjelaskan fotosikloadisi antara ketena dan benzil. [ 15 ] Dengan demikian, kami mengadopsi teori fungsi kerapatan pada tingkat teori (U)-B3LYP/6-311+G(d,p) sebagaimana diterapkan dalam perangkat lunak Gaussian16. Geometri dioptimalkan sepenuhnya dalam fase gas, sementara efek pelarut (massal diklorometana) disertakan melalui kalkulasi titik tunggal pada tingkat teori yang sama dengan menggunakan model implisit. Dalam pekerjaan kami sebelumnya, kami menunjukkan bahwa, selama pembentukan oxetanone D (lihat Skema 2 ), triplet 1,4-diradikal awalnya terbentuk, sementara siklisasi yang terakhir mengikuti pada permukaan singlet setelah persilangan antarsistem dari triplet ke manifold singlet yang lebih stabil. Persilangan permukaan yang terakhir mungkin terjadi pada tingkat antara 1,4-diradikal atau pada tahap awal langkah siklisasi, dimana kedua permukaan terletak berdekatan satu sama lain. [ 15 ] Karena kami tidak mengharapkan adanya perbedaan mekanistik yang signifikan dalam transformasi 2P-K-4CR saat ini, kami memutuskan untuk memfokuskan perhatian kami pada rasionalisasi keluaran stereokimia yang terkait.

Dimulai dari struktur X-Ray yang dikumpulkan, kami mengoptimalkan geometri kedua diastereoisomer produk 5a , yaitu 5a M dan 5a m , mengonfirmasi bahwa yang utama lebih stabil daripada yang minor sebesar ≈4 kcal mol −1 pada tingkat teori yang dipertimbangkan (lihat Bagian S6.1, Informasi Pendukung, untuk rincian lebih lanjut). Namun, untuk mempercepat perhitungan, kami dengan mudah mengadopsi struktur model yang disederhanakan, di mana gugus besar disubstitusi dengan gugus yang lebih kecil, sementara gugus fenil aromatik dipertahankan jika sesuai untuk menghindari pengenalan bias elektronik apa pun sehubungan dengan hasil eksperimen. Dengan demikian, urutan reaksi aktual yang dipertimbangkan untuk pemodelan komputasional saat ini digambarkan dalam Skema 4. Sebagai poin pertama, kami memverifikasi bahwa tren stabilitas relatif yang sama yang diamati untuk diastereoisomer 5a dipertahankan juga dalam kasus produk yang sesuai, ditandai sebagai P M dan P m , terkait dengan proses yang disederhanakan. Memang, P M diprediksi lebih stabil daripada P m sebesar 2,83 kkal mol −1 (lihat Bagian S6.1, Informasi Pendukung, untuk rincian lebih lanjut).

Skema 4
Buka di penampil gambar
Presentasi PowerPoint
Reaksi model yang disederhanakan dipertimbangkan dalam studi komputasional.
Pertama-tama, kami mempertimbangkan pembentukan olefin O Z , yang dicirikan oleh stereokimia Z eksklusif , melalui reaktivitas SK-3CR yang dilaporkan sebelumnya. [ 19 ] Seperti halnya proses multikomponen, turunan tersebut terbentuk melalui urutan langkah yang rumit, namun terorkestrasi dengan baik. Deskripsi lengkap jalur tersebut berada di luar cakupan survei komputasional saat ini, oleh karena itu kami membatasi pemodelan kami pada langkah awal, yaitu penambahan isocyanide ke ketena K yang dihasilkan foto ( Skema 5 a , sisi kanan). Langkah tersebut terjadi melalui keadaan transisi TS( O Z ), yang dicirikan oleh penghalang energi (ΔG ‡ ) sebesar +10,90 kkal mol −1 . Manifold reaktivitas ini bersaing langsung dengan fotosikloadisi antara ketena ( K ) dan keadaan benzil yang tereksitasi (triplet) ( 3 4a ; lihat Skema 5a , sisi kiri), sebuah reaktivitas yang baru-baru ini kami laporkan dan dijelaskan secara komputasional pada tingkat teori yang sama yang diadopsi di sini. [ 15 ] Dengan demikian, dengan membandingkan energi aktivasi dari dua langkah ini, yaitu TS( PB ) (dikarakterisasi oleh ΔG ‡  = +7,44 kkal mol −1 ) [ 15 ] dan TS( O Z ), dapat disimpulkan bahwa jalur fotokimia harus lebih diunggulkan daripada jalur termal (dalam kasus ini ΔΔG ‡  ≈ 3,5 kkal mol −1 ). Faktanya, jalur fotosikloadisi, meskipun dikarakterisasi oleh energi aktivasi yang lebih kecil, tidak disukai dibandingkan dengan SK-3CR, karena kemungkinan ketena K mengalami keadaan tereksitasi triplet benzil 3 4a , yang terdapat dalam larutan dalam konsentrasi sangat kecil, jauh lebih rendah dibandingkan kemungkinannya untuk bergabung dengan isocyanide, yang terdapat dalam konsentrasi yang jauh lebih tinggi.

Skema 5
Buka di penampil gambar
Presentasi PowerPoint
Berbagai tahapan reaksi dipelajari secara komputasional: A) reaktivitas ketena K yang dihasilkan foto dengan isocyanide untuk memulai SK-3CR (sisi kanan) atau dengan benzil 3 4a yang tereksitasi untuk memulai fotosikloadisi yang telah dilaporkan sebelumnya [ 15 ] (sisi kiri); B) aspek stereokimia dalam reaktivitas benzil 3 4a yang tereksitasi dengan Oz ; dan C) interkonversi diradikal triplet 3 D M / 3 D m .
Selanjutnya kami beralih untuk mempelajari proses fotokimia dengan memodelkan reaktivitas antara O Z dan 3 4a (Skema 5b ). Berdasarkan juga pada pekerjaan kami sebelumnya, [ 15 ] langkah tersebut melibatkan pembentukan ikatan C  O dan mengarah pada pembentukan perantara diradikal (triplet) yang ditandai 3 D . Lebih jauh lagi, langkah ini diharapkan untuk mengendalikan stereokimia relatif pada C-2 dan C-4 dari cincin oksetana akhir. Seperti yang dilaporkan dalam Skema 5b , pendekatan antara O Z dan 3 4a dapat terjadi melalui dua lintasan yang berbeda, yang dicirikan oleh keadaan transisi TS( 3 D M ) dan TS( 3 D’ ) dengan ΔΔG ‡ sebesar ≈1,7 kkal mol −1 yang mendukung yang pertama (lihat Gambar 3 a ). Memang, TS( 3 D M ) mengarah ke perantara diradikal triplet yang menunjukkan gugus amida dan benzoil dalam susunan cis (lihat struktur 3 D M ), sesuai dengan hasil eksperimen yang sebenarnya. Kami juga mencatat bahwa TS( 3 D M ) dan TS( 3 D’ ) dicirikan oleh interaksi ikatan hidrogen antara N  H dan gugus CO, yang mungkin merupakan interaksi non-kovalen penting yang menentukan regioselektivitas yang diamati untuk langkah pembentukan ikatan C  O (lihat Gambar 3a dan Bagian S6.2, Informasi Pendukung).

Gambar 3
Buka di penampil gambar
Presentasi PowerPoint
Geometri terpilih yang dioptimalkan dalam analisis komputasional saat ini. A) geometri keadaan transisi (TS); B) geometri diradikal triplet (D).
Akhirnya, kami mempelajari geometri diradikal triplet 3 D M (lihat Gambar 3b ) yang muncul dari TS( 3 D M ), karena perilakunya memiliki dampak langsung pada stereokimia produk akhir, khususnya untuk apa yang menyangkut konfigurasi (yang belum ditetapkan) pada C-3 dari cincin oksetana (Skema 5c ). Dengan demikian, sementara siklisasi langsung 3 D M menghasilkan P M , rotasi sepanjang ikatan C 2  C 3 mengarah pada pembentukan perantara diradikal triplet 3 D m , yang darinya P m dapat diperoleh. Dengan demikian, 3 D m terletak hanya 0,96 kkal·mol −1 di atas 3 D M dan dapat dengan mudah diisi melalui proses yang mudah, yang dicirikan oleh penghalang energi yang sederhana (<3,5 kkal mol −1 ; lihat Bagian S6.3, Informasi Pendukung).

Secara keseluruhan, analisis komputasional saat ini memungkinkan untuk merasionalisasi stereokimia dari produk yang diperoleh, khususnya untuk apa yang menyangkut stereokimia relatif pada C-2/C-4 dari cincin oksetana yang juga menjelaskan alasan untuk variabilitas yang diamati pada C-3. Mengenai aspek terakhir, dua titik minimum dengan kandungan energi yang sedikit berbeda telah ditemukan untuk perantara diradikal triplet yang terlibat. Jadi, menurut simulasi, mereka dapat dengan mudah saling berkonversi sebelum peristiwa siklisasi, secara koheren dengan pengamatan eksperimental.

4 Kesimpulan
Sebagai kesimpulan, kami telah melaporkan reaksi multikomponen fotokimia teraktivasi ganda (PMCR) baru untuk sintesis oksetana yang sangat terfungsionalisasi. Reaksi 2-foton 4-komponen saat ini, ditandai 2P-K-4CR, melibatkan aktivasi simultan diazoketon dan benzil dengan cahaya tampak, yang menghasilkan pembentukan ketena dan populasi benzil tereksitasi triplet, masing-masing. Namun, spesies ini tidak terlibat dalam sikloadisi tipe Paterno–Büchi [2 + 2] yang dilaporkan sebelumnya; [ 15 ] sebaliknya, di bawah kondisi reaksi saat ini yang terdiri dari isocyanida dan silanol (atau asam karboksilat) juga, mereka lebih suka mengikuti jalur yang berbeda. Dengan demikian, mereka menghasilkan heterosiklus kompleks dengan pembentukan empat ikatan baru dan tiga pusat stereogenik secara simultan, termasuk dua yang kuaterner. Hebatnya, reaksinya sepenuhnya regioselektif dan sangat stereoselektif, dengan pembentukan hanya dua diastereoisomer. Teknik karakterisasi, termasuk analisis NMR dan X-Ray, dan analisis komputasional mendukung rasionalisasi semua aspek yang terkait dengan proses, yang juga menjelaskan rincian tentang mekanisme reaksi dan stabilitas produk. Lebih jauh, optimalisasi kondisi reaksi dilakukan menggunakan DoE, yang memungkinkan sintesis berbagai senyawa oksetana dengan fleksibilitas yang baik.